2023年9月，真邁生物合作客戶復旦大學附屬中山醫(yī)院孫愛軍和葛均波團隊在《Redox Biology》(IF: 11.4) 雜志上發(fā)表了一篇題為“缺血再灌注模型中內(nèi)源性腺苷的積累通過表觀遺傳重編程改善心肌細胞代謝”的科研文章。該文章探討了心臟細胞中腺苷激酶（ADK）在心肌缺血再灌注（I/R）損傷中的作用，并探索了其作為治療靶點的潛力。研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制ADK，可以導致心肌細胞內(nèi)腺苷積累，降低DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNMT1）的表達，并引起基因組的低甲基化。此外，ADK敲除還增加了胰島素樣生長因子-1（IGF-1）的轉(zhuǎn)錄，促進心肌細胞的葡萄糖代謝。這些變化共同作用可以減輕心肌缺血再灌注損傷，該研究提供了一種新的治療策略。
圖1?心肌ADK/DNMT1/IGF-1軸的機制模型及其下游代謝作用
心臟缺血再灌注（I/R）損傷會引起缺血性心臟病的長期不良預(yù)后，且與缺血性心臟病的高發(fā)病率相關(guān)。因此，尋找減輕再灌注損傷的新靶點是臨床治療中亟需解決的問題。腺苷激酶（ADK）在心臟腺苷代謝中起著重要作用，而抑制ADK會增加心肌腺苷水平。盡管已有研究證實細胞外腺苷對缺血/再灌注（I/R）的心臟有保護作用，但是ADK在心臟I/R損傷中的作用機制目前尚不清楚。
研究者構(gòu)建了不同時間點的I/R小鼠模型，使用真邁生物GenoLab?M測序儀對I/R組和對照組樣本進行了轉(zhuǎn)錄組測序。結(jié)果表明:相對對照組，ADK基因的表達在I/R組顯著上調(diào)。通過與ADK相關(guān)通路分析發(fā)現(xiàn)，在I/R組中，ADK、DNMT1（DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶1的編碼基因，負責在細胞分裂過程中維持DNA甲基化水平）和其他代謝相關(guān)基因發(fā)生了顯著變化(圖2C)。此外，相關(guān)性分析顯示，ADK與IGF-1（胰島素樣生長因子1的編碼基因，對細胞生長、增殖和存活起重要作用）呈強負相關(guān)，與DNA甲基化相關(guān)編碼基因呈中等負相關(guān)(圖2D)。
圖2?ADK被發(fā)現(xiàn)是參與I/R期間代謝變化的潛在候選基因
此外研究發(fā)現(xiàn)，敲除心肌細胞中ADK基因可以導致細胞內(nèi)腺苷積累，降低DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNMT1）的表達，并導致DNA低甲基化狀態(tài)。這些變化與改善心肌細胞的葡萄糖代謝和減輕心肌I/R損傷有關(guān)。ADK的缺失通過調(diào)節(jié)DNMT1和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）的表達，發(fā)揮心臟保護作用。IGF-1的表達增加可以逆轉(zhuǎn)ADK缺失對心肌I/R損傷的保護效應(yīng)，表明增加IGF-1表達可能具有治療心肌I/R損傷的潛力。最后通過動物模型和細胞實驗，研究人員進一步探索了ADK缺失對心肌能量代謝的影響，并發(fā)現(xiàn)ADK/DNMT1/IGF-1軸在調(diào)節(jié)心肌細胞能量代謝中起著重要作用。
總的來說，該研究揭示了心肌細胞中ADK的缺失對心肌I/R損傷的保護作用，以及ADK/DNMT1/IGF-1軸在調(diào)節(jié)心肌能量代謝和心臟保護中的重要性。
本研究通過轉(zhuǎn)錄組測序發(fā)現(xiàn)ADK基因在I/R組中高表達，隨后探究了ADK在心肌I/R損傷中的作用及其對葡萄糖代謝的影響。研究表明，ADK缺失誘導的腺苷積累和隨后DNMT1和IGF-1表達的調(diào)節(jié)有助于觀察到的心臟保護作用。這些發(fā)現(xiàn)有助于我們理解心臟健康和患病狀態(tài)下代謝與表觀遺傳修飾之間復雜的相互作用。
Wang P, Gao R, Wu T, et al. Accumulation of endogenous adenosine improves cardiomyocyte metabolism via epigenetic reprogramming in an ischemia-reperfusion model[J]. Redox Biology, 2023, 67: 102884.